藥物性肝損傷的原因有哪些

時間：2017-07-14 12:49:18 崇基15由分享

　　在藥物的使用過程中，除了治病，同時也會對身體帶來損傷，肝作為最大的排毒器官，在用藥的同時，要謹防因為藥物過量而導致肝損傷，那么藥物性肝損傷的原因有哪些你知道嗎?下面是學習啦小編為你整理的藥物性肝損傷的原因有哪些的相關內(nèi)容，希望對你有用!

　　藥物性肝損傷的原因

　　要了解藥物致肝損傷的機制，首先需了解藥物在肝臟中的代謝特點。通常經(jīng)消化道吸收的藥物，經(jīng)過門靜脈進入肝臟。肝臟是藥物聚集、轉化、代謝的重要器官，大多數(shù)藥物在肝內(nèi)的代謝過程包括轉化與結合兩個時相即Ⅰ相代謝及Ⅱ相代謝。Ⅰ相代謝反應主要包括氧化、還原和水解反應，藥物經(jīng)過此相反應后極性增高，即水溶性增大，易于排出體外，參與Ⅰ相代謝的酶主要是細胞色素P450(CYP);Ⅱ相代謝反應主要為結合反應，經(jīng)過此相反應后，藥物可與葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基團結合，形成極性更強的物質，通過膽汁或尿液排出體外。有些藥物僅需Ⅰ相代謝，有些藥物則需要Ⅰ相及Ⅱ相代謝才能完成。肝臟中Ⅰ相及Ⅱ相代謝酶的基因在人群中具有為多態(tài)性，因此，不同個體對藥物的耐受性及敏感性也有很大差異。在有些個體，有些藥物在此代謝過程中會產(chǎn)生有毒或致癌的物質，進一步造成肝損傷，或原本不具抗原性的藥物，在肝內(nèi)轉化后形成具有抗原性的代謝產(chǎn)物，引起免疫性肝損傷。

　　藥物主要通過兩種機制來造成肝損傷：

　　① 藥物及其中間代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性作用：

　　藥物經(jīng)CYP代謝產(chǎn)生的親電子基、自由基等活性代謝產(chǎn)物，通常與谷胱甘肽(GSH)結臺而解毒.并不產(chǎn)生肝損傷。但過量服藥或遺傳性藥物代謝異常時，親電子基、自由基等活性代謝產(chǎn)物大量生成，耗竭了肝內(nèi)的GSH，并且通過與細胞膜磷脂質的不飽和脂肪酸結臺發(fā)生脂質過氧化反應。造成膜的損害、鈣-ATP的自穩(wěn)性受到破壞，使線粒體損傷、肝細胞壞死;親電子基團還可通過與肝細胞蛋白半胱氨酸殘基的琉基、賴氨酸殘基的氨基等親核基團共價結合，致肌動蛋白凝聚而細胞骨架破壞，使細胞膜失去其化學及生理特性而產(chǎn)生細胞壞死。藥物及其代謝產(chǎn)物亦可干擾細胞代謝的某個環(huán)節(jié)，影響蛋白的合成或膽汁酸的正常分泌，使肝細胞損傷或/和膽汁淤積。這類藥物性肝損傷是劑量依賴性的、可以預測的，并在動物身上可以復制出來。

　　②機體對藥物的特異質反應(idiosyncracy),包括過敏性(免疫特異質)及代謝性(代謝特異質)。前者主要是由于藥物或其活性代謝產(chǎn)物作為半抗原，與內(nèi)源性蛋白質結合形成具有免疫原的自身抗體，可誘導肝細胞死亡或被破壞;這種免疫原還可以被CD4+細胞識別，誘導產(chǎn)生一些細胞因子，進一步激活CD8+T細胞，引起Fas或穿孔素介導的肝細胞凋亡、細胞損傷。后者主要與個體藥物代謝酶遺傳多態(tài)性，出現(xiàn)對藥物代謝能力降低，使藥物原型或/和中間代謝產(chǎn)物蓄積，產(chǎn)生對肝細胞的毒性。機體對藥物的特異質反應所誘導的DILI與用藥劑量和療程無相關性，此種肝臟損傷僅發(fā)生在個別或少數(shù)人身上，對大多數(shù)人是安全的，是不可預測的，在實驗動物模型上也常無法復制出來。

　　藥物性肝損傷的預防

　　1、嚴格掌握治療的適應癥和禁忌癥，嚴格按照劑量和療程服用。例如成人服用對乙酰氨基酚24小時內(nèi)的劑量不應超過2克，用于解熱連續(xù)使用不得超過3天，超過此量易導致患者出現(xiàn)黃疸、急性中毒性肝壞死，嚴重者可致昏迷甚至死亡。

　　2、肝功能不全患者用藥應使用對肝臟影響小或經(jīng)腎臟排泄的藥物，用前查看藥品說明書[不良反應]、[注意事項]、[禁忌]等項目中是否有肝功能異常慎用的提示，必要時建議更換藥品。例如此類患者合并風濕性心臟病、心功能不全應用強心藥時，不宜用洋地黃毒苷，宜用地高辛;因為前者易導致蓄積中毒，劑量難于掌握;后者主要經(jīng)腎臟排泄，不易產(chǎn)生蓄積中毒。

　　3、患者需聯(lián)合用藥時，種類不宜過多，避免因藥物之間的相互作用加重肝毒性。例如別嘌醇與巰基嘌呤合用可增加藥物的肝毒性，導致患者死亡。服用傷肝藥物期間不宜飲酒，因乙醇也可加重藥物的肝毒性。

　　4、長期服傷肝藥物者應注意觀察是否出現(xiàn)不良反應，定期檢查肝功能，出現(xiàn)異常立即停藥，及時咨詢醫(yī)生更換藥品，并配合保肝藥物的治療。

　　藥物性肝損傷的治療

　　治療原則包括立即停用有關或可疑藥物(治療關鍵)、促進致肝損藥物清除和應用解毒劑、應用肝細胞保護劑、治療肝功能衰竭。

　　⑴立即停藥：一旦確診或懷疑與藥有關，應立即停用一切可疑的損肝藥物，多數(shù)病例在停藥后能恢復。

　　⑵支持治療：

　　①注意休息，對重癥患者應絕對臥床休息。

　　②補充足量熱量、足量的蛋白質、多種維生素如維生素C、E、B等以利肝細胞修復和再生。

　　⑶解毒治療：急性中毒的患者可采取洗胃、導瀉、活性炭吸附等措施消除胃腸殘留的藥物，采用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血漿置換等方法快速去除體內(nèi)的藥物;解毒劑的應用:包括非特異性如谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸納、甾體類激素、UDCA 、S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿等及特異性螯合劑如二巰丙醇、青霉胺、巰丁二酸、巰乙胺、依地酸鈣鈉等。

　　⑷抗炎保肝治療：根據(jù)患者的臨床情況可適當選擇抗炎保肝藥物治療，包括以抗炎保肝為主的甘草酸制劑類、水飛薊素類、抗自由基損傷為主的硫普羅寧、還原型谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、保護肝細胞膜為主的多烯磷脂酰膽堿、促進肝細胞代謝：腺苷蛋氨酸、葡醛內(nèi)酯、復合輔酶、門冬氨酸鉀鎂、促進肝細胞修復、再生的促肝細胞生長因子、促進膽紅素及膽汁酸代謝的腺苷蛋氨酸、門冬氨酸鉀鎂、熊去氧膽酸等。一些中藥制劑如護肝寧、護肝片、雙環(huán)醇、、五酯膠囊等也可選擇。癥狀嚴重者、重度黃疸在沒有禁忌癥的情況下可短期應用糖皮質激素治療。原則上要盡可能的精簡用藥。

　　⑸肝衰竭的治療：包括內(nèi)科支持治療、必要時可考慮人工肝支持療法。對病情嚴重，進展較快者，肝移植可能是唯一有效的治療措施。